Resistance 3 enfoca una guerra entre humanos y los malvados monstruos Quimeras desde una perspectiva diferente de los primeros dos juegos y del Resistance: Retribution (sólo PSP).
En lugar de pertenecer a un ejército organizado que quiere detener a los Quimeras, como Nathan Hale, Joe Capelli es por su propia cuenta, y trata de luchar en todo Estados Unidos para averiguar si se pueden detener los monstruos.
Las cosas serán mucho más oscuras porque Insomniac quiere ofrecer una historia de calidad que impresione a los jugadores.
La guerra contra las Quimeras continúa rugiendo en esta última entrega de la exitosa saga, disponible para PlayStation 3.

Cuatro años han pasado desde el último azote Chimera en Resistance 2. El 90% de la población humana ha desaparecido, pero Insomniac Games cree que todavía existe solución. Un nuevo protagonista llega a la franquicia y, con él, una esperanza para ver el mejor Resistance de los últimos años.